En el año de 1530, Sebastián Ramírez de Fuenleal, presidente de la Segunda Real Audiencia de México, comisionó a Fray Toribio de Benavente -conocido como «Motolinía»-, para que partieran de su diócesis en Tlaxcala, a buscar algún sitio adecuado para la creación de la nueva ciudad.
La zona que eligieron estaba delimitada por el cauce del río San Francisco y el Cerro de San Cristóbal (hoy, cerros de Loreto y Guadalupe). Ahí edificaron la primer capilla de la ciudad, sin embargo, las lluvias torrenciales y el desigual crecimiento del río y sus Afluentes, pusieron en peligro la existencia de la nueva ciudad y para evitar su abandono, se decidió cambiar su ubicación y así, en el año de 1532 se estableció definitivamente la ciudad en la parte oeste del río.
La fecha de su fundación es el 16 de abril de 1531, cuando -según cuenta la leyenda- los ángeles descendieron del cielo y señalaron al obispo Julián Garcés donde se tenía que construir la ciudad, debido a ello se le conoce también como la Angelópolis (Puebla de los Angeles).
Por otro lado, también se habla de que la creación de Puebla se dio debido a la necesidad de una ruta comercial más corta entre la Ciudad de México y Veracruz, y el sitio que albergaría al creciente número de españoles marginados del sistema de encomiendas, convirtiéndose en una ciudad alejada de los asentamientos indígenas y dedicada al descanso y comercio de españoles.
Asi pues, el 20 de marzo de 1532, la corona española otorgó a la nueva ciudad el título de Ciudad de Puebla de los Ángeles y posteriormente, en 1558 el título de Noble y Leal Ciudad de Puebla de los Ángeles. Luego, en 1561 el de Muy Noble y Leal Ciudad de Puebla de los Ángeles y en 1576, se le nombró Muy Noble y Muy Leal Ciudad de Puebla de los Ángeles.
Su clima favorable y su importante ubicación hicieron que la ciudad prosperara rápidamente, tanto en lo comercial como en lo cultural. Llegando a ser la segunda ciudad más importante de la Nueva España.
